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제목 자연에서 얻은 암 치료 면역 보조제 개발 날짜 2017.06.17
글쓴이 케이셀바이오 조회 649



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미래창조과학부·한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구), 해양수산부 해양수산생명공학 기술개발지원사업 등을 수행한 이창환 교수(울산대학교), 진준오 교수(중국 푸단대) 한·중 공동연구팀은 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 면역보조제 물질을 지황*에서 최초로 발견했다.
* 지황 : 한약재에 많이 사용되는 식물로 해열과 빈혈에 효과가 뛰어나고 생식기능 및 이뇨작용의 향상에도 효과가 있다.

자신의 면역 시스템을 활성화해 암을 치료하는 면역학적 치료법이 최근 주목을 받고 있다. 현재 암 치료를 위한 면역보조제는 박테리아나 바이러스에서 추출하기 때문에 생체 안정성면에서 문제를 안고 있다. 연구팀이 발견한 지황 추출 다당류(Rehmannia glutinosa polysaccharide; RGP)는 동물실험 결과, 면역 활성을 통해 피부암과 대장암의 성장을 억제하고 말초 조직의 염증과 같은 부작용을 최소화하는 것으로 밝혀졌다.

이창환 교수, 진준오 교수 공동 연구팀의 연구내용은 암면역학회지(Oncoimmunology) 6월 13일자에 게재되었다.


논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : Rehmannia glutinosa polysaccharide induces toll-like receptor 4-dependent spleen dendritic cell maturation and anti-cancer immunity
   - 저자 정보 : 이창환 교수 (공동 교신저자, 울산대), 진준오 교수 (공동 교신저자, 푸단대), 쉬리 연구원 (공동 제1저자, 푸단대), 곽민석 교수 (공동 제1저자, 부경대)


논문의 주요 내용은 다음과 같다.


 1. 연구의 필요성
   ○ 효과적인 암 치료를 위하여 다양한 치료법이 개발되고 있으나 그 효능이 아직 미비한 실정이다. 암 면역 치료 방법은 직접적인 암 치료뿐만 아니라 암 백신과 항전이 효과도 유도할 수 있어 현재 많은 연구가 진행되고 있으나 사용 가능한 면역 보조제의 종류가 제한적이다. 또한 현재 사용되고 있는 면역보조제의 경우 바이러스나 박테리아를 원재료로 하고 있어 안정성에 대한 문제가 있다.
   ○ 천연 물질은 생체 내 독성이 매우 낮아 체내에 사용하기 안전한 물질로 알려져 있으나 면역 조절 효과에 대한 연구가 미비하여 전임상 시험*을 위한 용법, 용량 등의 추가 연구가 진행되지 못하고 있다. 따라서 암 면역 치료를 위한 새로운 천연 물질의 면역 보조제의 개발이 시급한 실정이다.
      * 전임상 시험 : 새로개발한 신약 후보 물질을 사람들에게 사용하기 전에 동물에게 사용하여 부작용이나 독성, 효과 등을 알아보는 시험


  2. 연구 내용
   ○ 연구팀은 RGP*의 면역 활성 능력을 확인하기 위해 암이 존재하는 쥐의 골수, 체내 비장과 림프샘에서 추출한 수지상 세포*를 대상으로 실험하였다.
   - 1) 암 주변 림프샘의 수지상 세포 활성을 확인하였고, 2) 암 주변 림프샘 수지상 세포의 항원 특이적 면역 활성 유도를 확인하였다. 또한 3) 암 항원 특이적 T 세포*가 쥐 체내에서 증식하고 암세포 사멸을 위한 면역단백질*을 발현하는 것을 확인하였다.
      * RGP : Rehmannia glutinosa polysaccharide (RGP)는 지황에 포함되어 있는 주요 다당류이며, 이는 빈혈 및 생식기 이상의 치료제로 사용
      * 수지상 세포 : 우리 몸에 존재하는 면역 세포로 항원을 인식하고 그 항원을 세포 표면에 표지하여 T 세포의 활성을 유도하는 세포
      * T 세포 : 수지상 세포로부터 항원을 전달받아 항원을 발현하는 세포를 사멸시키거나 면역 단백질을 발현하는 세포
      * 면역단백질 : 다른 면역 세포의 활성을 조절하거나 병원균을 죽이기 위해 면역 세포들이 발현하는 단백질

   ○ RGP의 체내 주사 방법에 대한 연구도 진행하여 피하주사의 효율적인 면역 활성을 확인하였으며, 쥐 실험에서 항원 특이적인 면역 활성에 의한 악성 흑색종뿐만 아니라 상피 세포성 대장암의 성장을 획기적으로 억제하는 것을 확인하였다. 


 3. 연구 성과
   ○ 육상 식물이나 해양 생물로부터 추출되는 천연물은 생체 안정성이 높은 편이어서 생체활성 물질로 많은 연구가 진행되고 있다. 이번 연구에서는 지황의 구성 성분인 다당류를 이용하여 면역 활성 능력과 암치료 능력을 확인하였다.
   ○ 암 항원과 함께 투여하여 암 항원 특이적 면역 활성을 유도함으로써 암 치료뿐만 아니라 암 백신 그리고 항전이* 효과까지 유도할 수 있을 것으로 기대된다. 흰색 쥐 (BALB/c)와 검은 쥐 (C57BL/6) 두 암 모델에 치료를 적용할 수 있는 것으로 보아 흑색종, 대장암뿐만 아니라 항원이 발견된 다양한 암에 적용 가능할 것으로 기대된다. 또한 항원 특이적 면역 활성에 의한 치료 작용으로 감염질환에도 사용될 수 있을 만큼 적용 분야가 매우 넓을 것으로 기대된다.
      * 항전이 : 암세포가 다른 장기로 이동하여 성장하는 것을 전이라고 하는데, 이 전이 작용을 억제할 수 있는 작용을 항전이라고 한다.



이창환 교수는 “이 연구는 천연 물질을 이용하여 암세포만을 선택적으로 제거할 수 있는 새로운 면역 보조제를 개발한 것이다. 암 치료, 암 백신 개발, 항전이, 감염질환 등 다양한 질병 치료에 사용될 수 있을 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.


연구결과 개요


 1. 연구배경
  ㅇ 암치료는 수술, 항암제, 방사선의 3대 요법이 주류였으나, 최근에는 제 4의 치료법으로 면역학적 치료법이 각광을 받고 있다. 암의 면역학적 치료법은 기존의 바이러스 박테리아 백신과 유사하게 특정 암 항원에 대한 면역반응을 유도하여 암세포를 제거하는 것으로 3대 요법과 조합하여 사용하고 있다.
  ㅇ 면역기능은 외부의 병원균이나 암세포로부터 우리 몸을 지키기 위해 작용하고 있다. 하지만 암세포는 면역 세포에 의해 발견되어 죽지 않기 위해 많은 저해 물질을 분비하고 면역 회피를 통해 우리 몸의 장기를 손상하고 있다. 이러한 암세포를 제거하기 위한 다양한 방법이 제시되고 있고 우리 몸의 방어체계인 면역기능을 이용하는 방법 또한 활발히 연구되고 있다. 하지만 암 치료를 위한 면역 보조제는 박테리아나 바이러스에서 추출한 물질로 생체 안정성에 문제를 가지고 있어 보다 안정성이 뛰어난 천연 추출물을 이용한 암 면역 치료의 연구를 진행하게 되었다.

 2. 연구내용
  ㅇ 쥐 골수 유래 수지상 세포를 이용하여 RGP가 수지상 세포의 활성을 유도할 수 있다는 결과를 확인하고 이를 쥐 체내 면역 활성 유도에 적용하였다.
  ㅇ 연구팀은 암 치료에 보다 적합한 상황에서 연구하기 위하여 쥐에 미리 암을 발병시키고 모든 연구를 진행함으로써 암 환경 하에서의 면역 활성 능력을 확인하고 이를 결과로 도출하였다. 특히, 암 주변 림프샘의 수지상 세포의 항원 전달 및 T 세포 활성 유도를 확인하였고 활성화된 T 세포가 항원을 발현하는 암세포를 찾아 죽이는 과정까지 확인함으로써 암 존재 하에서의 RGP의 항원 특이적 면역 활성 능력을 증명하였다.
  ㅇ 또한 이러한 수지상 세포의 활성 능력은 수지상 세포 표면에 존재하고 있는 관문 수용체 4(Toll like receptor 4*)에 의존적인 것으로 나타났고 암세포의 사멸 능력 또한 관문 수용체 4가 결여되어 있는 쥐에서는 상실되는 것으로 확인되었다. 따라서 RGP는 수지상세포 표면에 존재하고 있는 면역관문 수용체 (toll like recetor 4)에 의존적으로 수지상 세포의 활성을 유도하여 항암효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
       * Toll like receptor 4 : 대장균과 같은 박테리아의 세포벽이 결합하는 수용체로서 면역 세포에 결합될 경우 활성이 유도되어 대량의 면역 단백질을 발현한다.
  ㅇ 연구팀은 RGP에 의한 항원 특이적 면역 활성을 암이 존재하는 쥐에서 확인하고 흰쥐의 대장암과 검은 쥐의 흑색종 치료에 적용하여 이들 암의 성장을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.


3. 기대효과
  ㅇ 천연 추출 물질을 이용한 면역 활성 물질의 개발로 박테리아나 바이러스 기반 면역 활성제보다 안정성이 높아 사람에게 적용이 가능할 것으로 기대된다.
  ㅇ 동물 모델로 확인된 서로 다른 두 종류의 암에 대한 항암효과를 기반으로 항원 단백질이 발견된 다양한 암에 적용될 것으로 기대된다.
  ㅇ 또한 RGP의 항원 특이적 면역 활성은 암 치료뿐만 아니라 인플루엔자 바이러스나 포도상 구균 감염과 같은 감염질환의 치료에도 적용될 수 있을 것으로 기대된다.


연구이야기


□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

천연물의 면역 활성 연구는 많이 진행되고 있으나 질병의 치료나 동물 체내에 적용한 연구가 많이 부족하였다. 천연물에 관한 연구를 진행하면서 더욱 질병에 가깝게 접근하여 연구하면 더 좋은 성과를 낼 수 있을 것으로 생각하였으며, 암 치료에 적용하기 위해 암 존재 하에서 연구를 진행하였다.


□ 연구 전개 과정에 대한 소개

다양한 후보 물질을 구조와 효능별로 선별 후, 골수 유래 수지상 세포에 그 활성을 먼저 확인하였다. 활성이 확인된 RGP를 정상 쥐에 주사하여 비장 수지상 세포의 활성을 관찰하였고 구강, 피하, 비강, 근육, 복강 그리고 정맥 주사를 통하여 림프샘 수지상 세포의 활성을 측정하고 피하 주사의 당위성을 확립하였다. 암 존재 쥐에서의 RGP 피하주사 효과와 암 항원 특이적 면역 활성을 확인하고 암 성장 억제 효과를 BALB/c 쥐의 상피세포 대장암과 C57BL/6 쥐의 흑색종에서 확인하였다.


□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

암의 면역학적 치료법에 효과가 있는 천연물을 찾던 중에 포닥 때 알고 지냈던 푸단대학교의 진준오 교수님와 연구를 시작하게 되었다. 진준오 교수는 천연물을 이용한 면역 활성 연구에 관하여 전문가이면서 중국에 근무하고 있어 연구결과에 대한 의논을 바로하기 어려웠다. 하지만, 화상 전화와 메신저를 활용하여 토론하며 연구를 진행하였다.


□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

천연물을 이용한 면역 활성 연구는 계속해오던 연구였으나 주사 방법에 문제가 있어 임상 연구 적용에 많은 어려움을 겪었다. 천연물이 비교적 안정하다고는 하나 정맥주사나 복강주사 외에는 면역 활성의 효과가 미비한 것으로 나타났는데 이번에 발견한 RGP의 경우 피하주사뿐만 아니라 근육주사를 통해서도 면역을 활성 할 수 있는 것으로 나타나 조직의 염증과 같은 부작용을 최소화할 수 있는 천연 면역 활성제로 사람의 암이나 감염질환의 치료에 사용활 수 있을 것으로 기대된다.


□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

이번 연구 결과로 RGP에 의한 암 항원 특이적 면역 활성으로 암 성장을 억제할 수 있다는 것을 확인하였다. 항원 특이적 면역 활성은 외부에서 침입한 감염질환의 치료에도 적용할 수 있어 인플루엔자 바이러스 감염이나 슈퍼박테리아 감염과 같은 감염질환 치료 및 백신 개발에 적용할 예정이다. 또한, 아직 다양한 면역 조절 후보물질을 보유하고 있어 쥐 체내 면역 활성과 항암 효과에 관한 연구를 계속 진행하여 부작용 적은 다양한 면역 보조제 및 나노제제를 개발하는 것이 연구 목표이다. 


□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

활발한 논의를 위해 메신저를 적극 활용하였다. 갑자기 생각나는 아이디어와 실험결과를 메신저를 통해 전달하는 과정에서, 상대편 교수님의 수업 또는 스케줄로 메신저를 늦게 확인하게 되면 상당히 많은 양이 들어와 있을 때가 있었다. 또한 가장 한가한 시간인 자정이 넘어 연구에 대한 논의를 많이 하다 보니 너무 피곤한 상황이라 메신저를 보다 가끔 컴퓨터 책상에서 잠드는 경우도 있었다.




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